实验化合物对抗糖尿病并发症

这种信号会伤害糖尿病患者的心脏和肾脏，并减缓糖尿病伤口的愈合。

结果围绕身体的免疫系统展开，该系统识别并摧毁入侵的细菌和病毒。该系统的激活会导致炎症、肿胀和疼痛等反应，这些反应是由免疫细胞进入感染或损伤部位引起的。许多疾病——包括糖尿病——都包括损害组织的错位炎症。

在人体细胞和小鼠模型中进行的实验发现，主要研究化合物 RAGE229 显着减少了糖尿病的短期和长期并发症。

“我们的研究结果确立了 RAGE229 的分子骨架，作为一种新方法的基础，该方法针对细胞内 RAGE 作用以对抗糖尿病组织损伤，”主要研究作者、纽约大学格罗斯曼学院内分泌学教授 Iven Young 博士 Ann Marie Schmidt 说医学。“通过进一步改进，RAGE229 及其后代具有填补治疗空白的巨大潜力，包括目前大多数药物仅对 2 型糖尿病有效。”

挑选线索

大多数关于糖尿病的叙述都说饮食和年龄(2 型)或遗传差异(1 型)会降低胰岛素激素的作用或产生，而胰岛素可在餐后控制血糖水平，为身体提供能量。虽然高血糖会导致炎症损伤，但过去的工作还表明，新型候选药物可以分别针对两种类型的糖尿病稍后发生的机制。

特别是，高血糖会产生更多的带电粒子，这些粒子会撕裂 DNA 等细胞成分。这会杀死细胞，细胞会分崩离析并溢出其内容物，包括与损伤相关的分子模式或 DAMPS。这组作者说，这种“危险分子”会通知身体组织处于压力之下，在某些情况下是通过激活 RAGE 来实现的。当 DAMP 与细胞外表面上的 RAGE 对接时，它会改变受体的形状，将信息传递到细胞的内部隔室，即细胞质。Schmidt 及其同事此前曾表明，RAGE 细胞质“尾巴”(ctRAGE)与一种称为 DIAPH1 的蛋白质相互作用以传递此类信息，最终激活炎症基因。

目前的研究团队通过 59,000 种化合物的库进行筛选，最终开发出 RAGE229，这是干扰 DIAPH1:ctRAGE 相互作用的最佳候选药物。使用通过爪子肿胀来衡量小鼠炎症的测试，该团队表明，接受 RAGE229 治疗的小鼠的炎症评分显着降低，为 2.5(1-5 级)，而给予惰性治疗的小鼠的炎症评分为 3.3。溶剂，也称为载体，用于比较。

其他实验反映了糖尿病患者心脏病发作的风险增加，部分原因是炎症水平升高。在患有 1 型糖尿病和冠状动脉暂时阻塞的雄性小鼠中，模拟心脏病发作，研究人员发现，在 RAGE229 治疗组中，阻塞下游的心肌数量(梗塞体积)为 28%小鼠，而在用载体治疗的小鼠中为 38%。

该团队接下来将 RAGE229 分子纳入小鼠食物中，因为饮食摄入量可以更好地衡量其逆转糖尿病伤口等长期并发症的能力。高血糖和相关炎症已被证明会干扰产生疤痕组织以闭合伤口的细胞。研究人员发现，在接受 RAGE229 治疗的雄性 2 型糖尿病小鼠中，21 天后伤口闭合的百分比为 90%，而接受媒介物治疗的小鼠则为 65%。在微观水平(组织学证据)，用 RAGE229 治疗的雄性和雌性小鼠的愈合也明显优于载体治疗的小鼠。

研究小组还发现，通过多种措施，喂食 RAGE229 饲料的雄性和雌性 1 型或 2 型糖尿病小鼠的肾脏损伤明显低于喂食对照饲料的小鼠，包括减少炎症驱动的系膜硬化——蛋白质构建——这会降低器官从血液中正确过滤废物的能力。